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    公开号:WO1989012047A1
    申请号:PCT/JP1989/000549
    申请日:1989-06-01
    公开日:1989-12-14
    发明作者:Toshiaki Kuwatsuka；Seiichi Watanabe；Yoshinori Tanaka；Toshiyuki Kouno；Katsutoshi Ishikawa
    申请人:Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated；
    IPC主号:C07D277-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] チアゾールカルボン酸クロ ライ ド類の製造方法
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 医薬、 農薬等の原料と して有用なチアゾ —ルカルボン酸クロライ ド類の製造方法に関する もの である。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 従来のチアゾールカルボン酸クロライ ド類の製造方 法と しては、 チォニルクロライ ドを用いる方法 （ジャ —ナル ' ォブ · ケミカル · ソサイエティ 一 U. S) 、
    [0007] 1945, 601 ) , (ジャーナル · ォブ · ヘテロサイ ク リ ッ ク , ケ ミ ス 卜 リ ィ . Heterocycl ic chem. )、 22. 1621 (1985) ) ゃ才ギザリルクロ ライ ドを用いる方法 （ ジ ャ ーナル · ォブ * ケミカル · ソサイエティ 一 U. C. S) ノ —キン （Perk in) 1, 159, ( 1982)が知られている。
    [0008] 上記のチォニルク.口 ライ ド を用いる方法では、 原料 のチアゾ一ルカルボン酸類が、 2 -アルキルチアゾ一ル カルボン酸類の場合、 副反応が起こるため、 反応温度 を きわめて低温に保つ必要があ り 、 溶媒も制限され る。 また、 そのよ う な反応条件下においてさえも収率 がきわめて低い。
    [0009] 一方、 2-アルキルチアゾ一ルカルボン酸類以外の原 料を用いる場合、 チォニルクロライ ドが原料チアゾ一 ルカルボン酸類と きわめて激しい反応を起こすため、 反応を制御するのが困難である。 また、 その際に急激 な発熱を伴い、 腐食.性の亜硫酸ガスを大量に発生す る。 そのために副生した大量の亜硫酸ガスを処理する 装置と煩雑な手間がかかる等の工業的な製法上の課題 がある。
    [0010] オギザリ ルクロライ ドを用いる方法では、 オギザリ ルクロライ ドは高価であるため、 工業用に用いる こ と は不経済である。 また、 この方法の場合、 触媒を用い ないと長い反応時間を必要とする。
    [0011] 発 明 の 開 示
    [0012] 本発明は、 反応の制御も しゃすく 、 副生物の処理も なく 、 チアゾ一ルカルボン酸クロライ ド類を高純度、 高収率で得る ことを目的と している。
    [0013] 上記目的を達成するために、 本発明者らは、 上記課 題について鋭意検討の結果、 チアゾールカルボン酸類 をホスゲンまたは ト リ クロロメチルクロロホ一メー ト と反応させる製造方法を見出し本発明を完成させる に 至っ た。
    [0014] すなわち、 一般式 （ I ) ：
    [0015]
    [0016] (式中、 Riは水素、 ノロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基ま たは八ロゲン原子も し く は低級ァ ルコ キシ基で置換された低級アルキル基、 R2は水素、 低級アルキル基またはノロゲン原子も しく は低級アル コキシ基で置換された低級アルキル基を示す。 ） で表 わされるチアゾールカルボン酸類 （以下、 チアゾール カルボン酸類とする。 ） を触媒の存在下または非存在 下、 ホスゲンまたは ト リ クロロメチルクロ口ホーメ一 卜 と反応させる こ とを特徴とする、 一般式 （ Π ) ：
    [0017] (式中、 I , は一般式 （ I ) と同じ。 ） で表わされ るチアゾ一ルカルボン酸ク ロ ラ イ ド類 （以下、 チア ゾ一ルカルボン酸クロ ライ ド類とする。 ） の製造方法 である。
    [0018] 本発明の方法によれば、 従来技術と比較して、 高純 度、 高収率で目的のチアゾールカルボン酸を得る こ と ができ る。
    [0019] 発明を実施するための最良の形態
    [0020] 本発明の方法の原料であるチアゾ一ルカルボン酸類 と しては、 例えば、 チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ チルチアゾール - 5 - カルボン酸、 2 -ェチルチアゾール -5- 力ノレボン酸、 2-iso-プロ ピルチアゾール -5- カル ボン酸、 2-n-プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 1- n -ブチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2- i so-ブチルチ ァゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-sec-ブチルチアゾ一ル -5 - カルボン酸、 2-tert- ブチルチアゾ一ル- 5- カルボ ン酸、 2-n-ペンチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-n- へキシルチアゾール -5- カルボン酸、 2-フルォロチア ゾ一ル -5- カルボン酸、 2-クロ口チアゾール -5- カル ボン酸、 2-ブロモチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ョ一 ドチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 2 -メ 卜キシチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-エ トキシチアゾール -5- カルボン 酸、 2- (η- プロボキシ） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2- (iso- プロボキシ） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 1- クロロメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-ト リ クロ ロメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-フルォロメチ ルチアゾール -5- カルボン酸、 2-ト リ フルォロメチル チアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-ブ口モメチルチアゾ一 ル -5- カルボン酸、 2-ョ一 ドメチルチアゾール -5- 力 ルボン酸、 2- ( β , β , /3 — ト リ フルォロェチル） チ ァゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-メ トキシメチルチアゾ一 ル -5- カルボン酸、 2-エ トキシメチルチアゾ一ル -5 - カルボン酸、 4-メチルチアゾール -5 - カルボン酸、 4- ェチルチアゾール -5- カルボン酸、 4-iso -プロ ピルチ ァゾ一ル -5- カルボン酸、 4- n-プロ ピルチアゾ一ル -5 - カ ルボン酸、 4- n-ブチルチアゾ一ル - 5- カゾレボン 酸、 4 - i s ο -ブチルチ ア ゾ一ル - 5 - カ ルボン酸、 4 - sec-フ"チノレチアソ"一ノレ一 5- 力ノレボン酸、 4-tert- フ"チ ルチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 4-n-ペンチルチアゾ一 ル -5- カルボン酸、 4-n-へキシルチアゾ一ル -5- カル ボン酸、 4-ク ロ ロメ チルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 4-卜 リ ク ロ ロチアゾ一ル -5- カルボン酸、 4-フルォロ メ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 4-ト リ フル才ロメ チルチアゾール - 5- カルボン酸、 4-ブロモメ チルチア ゾ一ル - 5 - カルボン酸、 4-ョ 一 ドメ チルチアゾ一ル - 5 - 力 ルボ ン酸、 4- ( β , β , |3 — ト リ フルォ ロェチ ル） チアゾ一ル - 5- カルボン酸、 4-メ 卜 キシメ チルチ ァゾール -5- カルボン酸、 4-ェ ト キシメ チルチアゾ一 ル -5- カルボン酸、 2, 4-ジメ チルチアゾ一ル -5- カル ボン酸、 2 , 4-ジェチルチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 2. 4-ジ-（η-プロ ピル） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2, 4- ジ - (iso-プロ ピル） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2, 4- ジ - (n-ブチル） チ ア ゾール -5- カ ルボ ン酸、 2 , 4-ジ
    [0021] - ( i s 0 -ブチノレ） チ ア ゾ一ル - 5 - カ ルボ ン酉; 2 , 4 -ジ
    [0022] (sec-ブチル） チア ゾ一ル -5- カ ルボ ン酸 2 , 4 -ジ
    [0023] (tert- ブチル） チアゾール -5 - カルボン酸 5せ 2, 4-ジ
    [0024] -（n -ペンチル） チ ア ゾール - 5 - カ ルボ ン酉; 2， 4 -ジ
    [0025] -（n -へキ シル） チ ア ゾール - 5 - カ ルボ ン酸 2 , 4 -ジ - (ク ロ ロメ チル） チアゾ一ル- 5- カルボン酸 2, 4 -ジ
    [0026] - (フルォロメ チル） チアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2, 4 ジ - (卜 リ フルォロメ チノレ） チアゾ一ル- 5 - カルボン 酸、 2, 4-ジ- (卜 リ ク口ロメチル） チアゾ一ル -5- 力ル ボン酸、 2, 4-ジ- (ブロモメチル） チアゾ一ル -5- 力ル ボン酸、 2， 4-ジ- (ョー ドメチル） チアゾ一ル -5- カル ボン酸、 2， 4-ジ—（/3 , β , — ト リ フルォロェチル） チアゾール -5- カルボン酸、 2, 4-ジ - (メ ト キシメチ ル） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2, 4-ジ- (エ トキシメ チル） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4- ェチ ルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチル -4-iso- プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4-n- プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4-n- ブチ ルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチル -4-iso- ブチ ルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4-sec- ブチ ルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチル -4-tert-ブチ ルチアゾ一ル -5 - カルボン酸、 2-メチル -4-n- ペンチ ルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-メチル -4-n- へキシ ルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4- クロロメ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メチル -4- フルォ ロメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチゾレ -4- 卜 リ フルォロメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチ ル- 4- ト リ クロロメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2-メチノレ -4- ブ άモメ チルチアゾーゾレ -5- カルボン 酸、 2-メ チル -4- ョ 一 ド メ チルチアゾ一ル -5- カル ボン酸、 2-メ チル—4- ( )3 , β , |3 — ト リ フルォロェ チノレ） チ ア ゾール - 5 - カ ゾレボ ン酸、 2 -メ チノレ- 4 - メ ト キ シ メ チ ルチ ア ゾ.一ル - 5 - カ ルボ ン 酸、 2 -メ チ ル - 4- ェ 卜 キシメ チルチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 2 - ェチル - 4- メ チルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2 -ェチ ル -4- n- プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ェチ ル -4- iso- プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ェ チル -4_n- ブチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ェチ ル -4- フルォロメ チルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2- ェチル -4- ト リ フルォロメ チルチアゾ一ル -5- 力ルボ ン 酸、 2 -ェ チ ル - 4 - ク ロ ロ メ チ ルチ ア ゾ一 ル - 5 - カ ゾレボ ン酸、 2 -ェチル -4- メ ト キ シメ チルチアゾ一 ノレ - 5- 力 ノレボン酸、 2-iso-プロ ピル- 4- メ チノレチア ゾ一ル -5_ カソレボ ン酸、 2-iso-フ。口 ピル- 4- ェチル チ ア ソ"一ノレ一 5— 力 ノレボ ン酸、 2— i s 0—フ° α ピノレー 4一 π— プロ ピルチ ア ゾール -5- カ ルボ ン酸、 2-iso-プロ ピ ル -4- n- プチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2- iso-プ 口 ピソレ - 4 - フ ノレオ ロ メ チゾレチア ゾーノレ- 5 - カ ゾレボン 酸、 2-iso-プロ ピル- 4- ト リ フルォロメ チルチアゾ一 ル -5- カ ルボ ン酸、 2- iso-プロ ピル - 4- ク ロ ロ メ チ ルチアゾ一ル -5- 力ノレボン酸、 2-iso -フ。口 ピノレ- 4- メ ト キ シメ チルチ ア ゾ一ル - 5 - カ ルボ ン酸、 - 2 -n -プロ ピル - 4 - メ チルチ ア ゾ一ル - 5 - カ ルボ ン酸、 2 - n -プ 口 ピル _4- ェチルチアゾール -5- カルボン酸、 2- n -プ 口 ピル -4- i so- プロ ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2- n-フ。ロ ピノレ- 4- n- ブチルチアゾ一ル -5- カルボン 酸、 2-n-プ口 ピル- 4- フルォロメチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2- n-フ。口 ピル- 4- ト リ フルォロメチルチ ァゾ一ル -5— 力ノレボン酸、 2-n-フ。口 ピル— 4- メ ト キ シメチルチアゾ一ゾレ- 5- カルボン酸、 2-tert- ブチ ル -4- メチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-tert- ブ チル -4- ェチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-tert- ブチル _4_ プロ ピルチアゾ―ル _5- カルボン酸、 2- tert- プチル -4- ト リ フルォロメチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-tert- ブチル -4- メ トキシメチルチア ゾ一ル -5- カソレボン酸、 2-フルォロ -4- メチルチア ゾーノレ- 5- カルボン酸、 2-フリレオ口 - 4- ェチルチア ゾ一ル -5- カルボン酸、 2-フルォロ -4-n- プロ ピルチ ァゾ一ル -5- カルボン酸、 2-フルォロ -4-iso- プロ ピ ルチアゾ一ル -5 カルボン酸、 2-フルォ口 - 4-n- ブチ ルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-フルォ口 - 4-tert-ブ チルチアゾール -5- カルボン酸、 2_フルォロ -4- 卜 リ フルォロメ チルチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 2 -フ ルォ口— 4- ( |3 , β , j3 — ト リ フルォロェチル） チア ゾール - 5 - カ ルボ ン酸、 2 -ク ロ 口 - 4 - メ チルチア ゾール -5- カルボン酸、 2-クロ口 - 4- ェチルチアゾ一 ル -5— カルボン酸、 2-ク ロ口— 4- iso- プロ ピルチア ゾ一ル- 5- カルボン酸、 2-クロ口 - 4-n- プロ ピルチア ゾ一ゾレ -5- カルボン酸、 2-ク ロ 口 - 4-n_ ブチルチア ゾール -5- カルボン酸、 2-ク ロ口 - 4- n- へキシルチア ゾ一ル- 5 - カルボン酸、 2 -ク ロ口 - 4- メ 卜 キシメ チル チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-クロ口 - 4- ク ロ ロ メ チ ルチアゾ一ル- 5 - カルボン酸、 2 -クロ口 - 4- ト リ フル ォロメ チルチアゾール -5- カルボン酸、 2-ブロモ -4- メ チルチアゾール -5- カルボン酸、 2-ブロモ -4-n- プ 口 ピルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ブロモ -4-n- ぺ ンチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ョー ド -4- メ チ ルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ョ一 ド -4- ェチルチ ァゾ—ル—5一 カルボン酸、 2 -メ 卜 キシ -4- メ チルチア ゾール -5- カ ルボ ン酸、 2 -メ 卜 キ シ -4- ェチルチア ゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ 卜 キシ -4-iso- プロ ピル チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ ト キシ -4-n- ブロ ピ ルチアゾ一ル- 5- カルボン酸、 2 -メ 卜 キシ -4- sec-ブ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ 卜 キシ -4_ ト リ フルォロ メ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ ト キ シ -4- メ ト キシメ チルチアゾール -5- カルボン酸、 1- ク ロ ロメ チル -4- メ チルチアゾ一ル - 5- カルボン酸、 2 -ク ロ ロ メ チル - 4 - ェチルチア ゾ一ル - 5 - カ ルボン 酸、 2-ク ロ ロ メ チル -4- ェチルチアゾール -5- カルボ ン酸、 2 -ク ロ ロメ チル- 4 - n - ブチルチアゾ一ル- 5 - 力 ルボン酸、 2-ク ロ ロメ チル- 4- ク ロ ロメ チルチアゾー ル -5- カルボン酸、 2 -ク ロ ロメ チル- 4- 卜 リ ク 口 ロ メ チルチアゾール -5- カルボン酸、 2-ク ロ ロ メ チル- 4- ( β , β , 0 — ト リ フルォロメチル） チアゾ一ル- 5 - カフレポン酸、 2—卜 リ フ レオロメ チソレ - 4- メチソレチア ゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ト リ フゾレオロメチル -4- ェ チルチアゾール - 5- カルボン酸、 2 -ト リ フルォロメチ ル -4- フルォロメチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 1- ト リ フルォロメチル- 4- , β , /3 — ト リ フルォロメ チル） チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-ト リ フルォロメ チル -4- メ トキシメチルチアゾール -5- カルボン酸、 2 -メ ト キシメチル -4- メチルチアゾ一ル - 5- カルボン 酸、 2 -メ トキシメチル -4- ェチルチアゾ一ル -5- カル ボン酸、 2-メ トキシメチル -4- isひ- プロ ピルチアゾ一 ル -5- カルボン酸、 2-メ トキシメチル -4-tert-ブチル チアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ トキシメチル -4- 卜 リ フルォロメチルチアゾ一ル -5- カルボン酸、 2-メ 卜 キシメチル -4- メ トキシメチルチアゾール -5- カルボ ン酸等が挙げられるが、 必ずしも、 これに限定される わけではない。
    [0027] 本発明の反応は、 溶液または懸濁状態で行う ため、 溶媒中で行う のが好ま しい。
    [0028] 溶媒と しては反応に不活性のものであればよい。 例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ェチレングリ コールジ メチルエーテル、 ジエチレングリ コールジメチルエー テル、 ジォキサン等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸 プチル、 プロ ピオン酸ェチル等のエステル類、 テ 卜 ラ クロ 口エチ レン、 クロ 口ベンゼン等のハロゲンィ匕炭ィ匕 水素類が挙げられるが、 これに限られるわけではな い。 また、 これらの溶媒を混合して反応溶媒と して用 いる こ と も可能である。
    [0029] 溶媒の添加量は、 チアゾールカルボン酸 1 モルに対 し、 0. 5〜10 £、 好ま し く は 0. 8 5 £用いるのが効率的 である。
    [0030] チアゾ一ルカルボン酸類に対するホスゲンまたは 卜 リ ク 口 ロ メ チゾレク ロ 口 ホーメ 一 卜 の添加量は、 チア ゾールカルボン酸 1 モルに対し、 0. 5〜10. 0モル、 好ま し く は 1. 0〜5. 0 モルがよい。
    [0031] 反応温度は、 20 Cからそれぞれの溶液ま たは懸濁液 の沸点の間で反応させる こ とができる。
    [0032] 反応時間は、 チアゾ一ルカルボン酸類の溶液または 懸濁液中にホスゲンを吹き込む場合、 加熱.還流下にお いては、 5〜50時間、 好ま し く は 8〜20時間である。 ま た、 チアゾ一ルカルボン酸類の溶液または懸濁液に 卜 リ クロロメチルクロ口ホーメー ト を滴下する場合、 加熱還流下においては、 2〜 40時間、 好ま し く は 5〜 20時間である。
    [0033] ま た、 本反応は触媒を用いる こ と によっ て、 反応時 間を短縮する こ とができ る。
    [0034] 本発明に用いられる触媒は、 N, N-ジメチルホルムァ ミ ド、 N-メチルホルムァニリ ド、 N-ホルミルピぺリ ジ ン、 N-ホゾレミルモルホ リ ン、 Ν,Ν-ジベンジルホルムァ ミ ド 、 Ν-メチル— Ν- ェチルホルムア ミ ド、 Ν—プロ ピ ル -Ν-η- ブチルホルムアミ ド、 Ν Ν-ジ -0- トルィルホ ルムアミ ド、 Ν Ν-ジ -Ρ- 卜ルイノレホノレムアミ ド、 Ν Ν- ジペンチルホルムアミ ド、 Ν-ホルミルピぺラジン、 Ν- ホルミゾレピロ リ ジン、 ホルミルイ ミダゾリ ジンなど のホルムアミ ド類ゃ Ν, Ν-ジメチルァセ 卜 アミ ド、 Ν- ジ -η- プロ ピルァセ ト アミ ド、 1{，1^-ジ 30- プロ ピル ァセ 卜 アミ ド、 Ν, Ν-ジェチルプロ ピオンアミ ド、 Ν,Ν- ジメチルブチルアミ ド、 Ν-メチルァセ 卜ァニリ ドなど のアミ ド類、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 Ν，Ν-ジメチルァ二 リ ン、 Ν, Ν-ジェチルァニ リ ン、 ト リ エチレンジアミ ン、 卜 リエチルァミ ンなどの有機塩基、 へキサメチル ホスホルア ミ ド などのホスホルア ミ ド類が挙げられ る。
    [0035] 触媒の使用量は、 チアゾールカルポン酸に対し、 0.05〜 10重量％であるが、 好ましく は 0.1 〜1 重量％ である 。 触媒量が少ない場合は反応の進行が遅く な り 、 多い場合には副生物の生成によ りチアゾールカル ボン酸クロライ ド類の純度が低下する。
    [0036] 触媒の添加によ っ て、 反応時間が短縮され、 チア ゾールカルポン酸類の溶液中にホスゲンを吹き込む場 合、 反応時間は加熱還流下においては、 1〜20時間で 充分であ り 、 好ま し く は 2〜 8時間である。 また、 チ ァゾールカルボン酸類の溶液に 卜 リ クロロメ チルクロ 口ホーメ一 卜 を滴下する場合においても、 反応時間は 加熱還流下においては、 1 〜2 0時間で充分であ り 、 好 ま し く は 2〜 8時間である。
    [0037] 反応終了後、 主と して未反応のチアゾ一ルカルボン 酸か らなる不溶性成分を反応液か ら濾別分離したの ち、 濾液を濃縮する こ と によ りチアゾ一ルカルボン酸 クロライ ド類を容易に得る こ とができる。
    [0038] 得られたチアゾールカルボン酸クロライ ド類は、 医 薬、 農薬の中間体と して、 精製操作を加える こ と な く 、 次工程に用いる こ とができる。
    [0039] このチアゾ一ルカルボン酸クロライ ド類の純度分析 は、 ガスクロマ トグラフ ィ ーによる。
    [0040] 本発明における好ま しい実施態様においては、 次の とお り である。
    [0041] 温度計、 攪拌機、 凝縮器を備えた反応器に所定量の チアゾールカルボ ン酸類と 、 必要によ り所定の触媒 と、 特定の溶媒を仕込んだ溶液または懸濁液に、 ホス ゲン を吹き込みま たは 卜 リ ク ロ ロ メ チルク ロ 口 ホー メー ト を滴下して所定温度で還流下、 所定時間反応を 行う 。
    [0042] 反応終了後、 反応液を濾過し、 濾液を濃縮する こ と によ り 目的のチアゾ一ルカルボン酸クロ ライ ド類を得 る ことができる。
    [0043] なお、 濃縮時の留出液は再度反応系へ溶媒と して リ サイ クルする こ とができる。
    [0044] 以下、 本発明を実施例によ り、 さ らに具体的に説明 する。
    [0045] 実施例 1
    [0046] SOOnuG の三ヅ□フ ラスコ に 2, 4-ジメ チルチアゾー ル -5- カルボン酸 7.9g (0. 05 モル） をキシレン 200mjg に懸濁させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 340m£ 時間の 流量で 12時間吹き込んだ （ Q. 18モル） 。 反応終了後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 8. 2gの 2, 4-ジメチル チアゾール - 5- カルボン酸ク ロ ライ ド を得た。 純度 95. 0%、 収率 98. 0%であっ た。
    [0047] 実施例 2
    [0048] 実施例 1 と同様の装置に、 2-クロ口 - 4- メチルチア ゾ一ル -5- カルボン酸 10.7g (0.06モル） を酢酸ブチル 200ηι に懸濁させ、 加熱還流下、 卜 リ ク口ロメチルク ロロホーメ一 卜 23.7g (0. 12モル） を 20時間滴下した。 滴下終了後、 さ ら に 2 時間攪拌を続けた。 反応終了 後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-クロ口 - 4- メチ ルチアゾール - 5 - カルボン酸ク ロ ラ イ ド 12. 1 g を得 た。 純度 94. 0%、 収率 95. 0%であった。
    [0049] 実施例 3
    [0050] 実施例 1 と同様の装置に、 2-ト リ フルォロメチル- 4-メ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸 4.2g (0.02 モル） をジォキサン 100m£ に懸濁させ、 加熱還流下、 卜 リ ク ロ ロメ チノレク ロ 口ホ一メ 一 卜 4.0g (0.02 モノレ） を 5時 間滴下した。 滴下終了後、 さ らに 4時間攪拌した。 反 応終了後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-ト リ フル ォロメ チル -4- メ チルチアゾ一ル - 5- カルボン酸ク ロ ラ イ ド 4.0gを得た。 純度 95.0%、 収率 90.0%であつ た。 NMR (S CDCl 3 /TMS, ppm) ： 2.75 (3H, s)
    [0051] 実施例 4
    [0052] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メ ト キシ- 4- メチルチ ァゾ一ル -5- カルボン酸 10.4g (0.06モル） をクロ口べ ンゼン 150m £ に懸濁させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 400m£ /時間の流量で 15時間吹き込んだ （ 0.27モル） 吹き込み終了後、 さ ら に 2 時間攪拌し た。 反応終了 後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-メ 卜 キシ - 4- メ チルチアゾール -5- カルボン酸クロライ ド 10.9g を得 た。 純度 95.0%、 収率 90.0%であっ た。 NMR (5 CDC ZTMS, ppm) ： 2.70 (3H, s) 、 3.85 (3H, s)
    [0053] 実施例 5
    [0054] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メチルチアゾール -5 - カルボン酸 5 · 7 g ( 0.04 モル） を トルエン 100m に懸濁 させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 390111 ノ時間の流量で 10時間吹き込んだ （ 0.17モル） 吹き込み終了後、 さ ら に 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し濾液 を濃縮して 2-メチルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロラ イ ド 5.7gを得た。 純度 95. 0%、 収率 95.0%であっ た。
    [0055] NMR (δ CDC l3 /TMS， ppm) ： 2.79 (3H, s)
    [0056] 実施例 6
    [0057] 実施例 1 と同様の装置に、 4-ェチルチアゾ一ル -5- カルボン酸 7- 9g (0.05 モル） を トルエン lOOmje に懸濁 させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 220ηι Ζ時間の流量で 15時間吹き込んだ （ 0. 1&モル） 吹き込み終了後、 さ ら に 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し濾液 を濃縮して 4-ェチルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロラ ィ ド 8. 5gを得た。 純度 95. 0%、 収率 92. 0%であった。
    [0058] N R (δ CDC T S, ppm) ： 1.28 (3H, t, J = 7Hz)
    [0059] 3.10 (2H, q, J = 7Hz) 実施例 7
    [0060] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メチル -4- ェチルチア ゾール -5- カ ルボン酸 8. 6g (0. 05 モル） を ト ルエン 200mjg に懸濁させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 340m£ 時間の流量で 12時間吹き込んだ （0. 18モル） 反応終了 後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-メチル -4- ェチ ルチアゾール -5- カルボン酸クロライ ド 9.2gを得た。 純度 96. (3%、 収率 96.6%であった。 NMR (5 CDC / TMS, ppm) ： 1.25 (3H， t, J = 8Hz)、 2.46 (3H, s) , 3.06 (2H, q, J = 8Hz)
    [0061] 実施例 8
    [0062] 実施例 1 と同様の装置に、 2_ェチル - 4- メ チルチア ゾ一ル - 5 - カルボン酸 8.6 g ( 0.05 モル） をキシ レ ン
    [0063] 2oom_eに懸濁させ、 加熱還流下、 ホスゲンを ssomje z 時間の流量で 11時間吹き込んだ （ 0.17モル） 反応終了 後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-ェチル -4- メチ ルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロライ ド 9.3gを得た。 純度 94.5%、 収率 97.5%であった。 NMR (S CDCl3 / T S, ppm) ： 1.36 (3H. t, J = 8Hz)、 2.62 (3H, s)、
    [0064] 2.93 (2H, q， J = 8Hz)
    [0065] 実施例 9
    [0066] 実施例 1 と同様の装置に、 2 -プロ ピル- 4- メ チルチ ァゾ一ル -5- 力ルポン酸 7.4g(0.04 モル） を トルエン 200m£ に懸濁させ、 加熱還流下、 卜 リ メチルクロロホ ーメ一 卜 11.0g (0.06モル） を 5時間滴下した。 反応終 了後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2-プロ ピル- 4- メチルチアゾ一ル - 5 - カルボン酸クロライ ド 7 · 9 gを得 た。 純度 95.0%、 収率 97.1%であった。 NMR (5 CDCl3 /TMS, ppm) ： 1.00 (3H, t, J = 7Hz) , 1.80 (2H, m. J = 7Hz) 2.72 (3H, s) , 2.95 (2H, t, J = 7Hz)
    [0067] 実施例 10
    [0068] 実施例 1 と 同様の装置に、 2 , 4-ジメ チルチアゾー ル- 5- カルボン酸 15.7g (0.1 モル） を トルエン ΙΟΟπιΰ に懸濁させ、 N, N-ジメチルホルムアミ ド 0. lgを加え、 加熱還流下、 ホスゲンを 1.3 時間の流量で 5時間 吹き込んだ （ 0.29モル） 。 反応終了後、 反応液を濾 過し濾液を濃縮して 17.2g の 2, 4-ジメ チルチアゾ一 ル -5- カルボン酸クロライ ドを得た。 純度 97.5%、 収 率 98.0%であった。
    [0069] 実施例 11
    [0070] 実施例 1 と同様の装置に、 2-クロ口 - 4- メチルチア ゾール -5- カゾレボン酸 10.7g(0.06モル） を酢酸ブチル 200m_G に懸濁させ、 Ν-ホルミルピぺリ ジン 0.02g を加 え、 加熱還流下、 ト リ メチルクロ口ホーメー ト 15.8g (0.08 モル） を 4時間滴下した。 滴下終了後、 さ らに 2時間攪拌を続けた。 反応終了後、 反応液を濾過し濾 液を濃縮して 2-クロ口 - 4- メルルチアゾ一ル -5- カル ボン酸ク ロ ライ ド 12.1g を得た。 純度 98.5%、 収率 96 · 9 %であっ た。
    [0071] 実施例 12
    [0072] 実施例 1 と 同様の装置に、 2 -卜 リ フ ルォ ロ メ チ ル -4- メチルチアゾ一ル- 5- カルボン酸 4.2g (0.02 モ ル） をク ロ 口ベンゼン 100m £ に懸濁させ、 ピ リ ジン 0.04g を加え、 加熱還流下、 ト リ クロロメチルクロ口 ホーメー ト 9.9g (0.05モル） を 5時間滴下した。 滴下 終了後、 さ らに 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液 を濾過し濾液を濃縮して 2 -ト リ フルォロメチル- 4- メ チルチアゾ一ル- 5- カルボン酸ク ロ ラ イ ド 4.5gを得 た。 純度 98.7%、 収率 98.0%であった。
    [0073] 実施例 13
    [0074] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メ 卜キシ -4- メチルチ ァゾール -5- カルボン酸 10.4g (0.06モル） をテ 卜 ラ ヒ ドロフ ラン 150m £ に懸濁させ、 N, N-ジメチルァセ 卜 ァ ミ ド 0.02g を加え、 加熱還流下、 ホスゲンを
    [0075] 時間の流量で 4.5 時間吹き込んだ （ G.23モル） 。 吹き 込み終了後、 さ らに 2時間攪拌した。 反応終了後、 反 応液を濾過し濾液を濃縮して 2-メ 卜キシ -4- メチルチ ァゾ一ル -5- カルボン酸クロ ライ ド 10.8g を得た。 純 度 96.2%、 収率 93.9%であっ た。
    [0076] 実施例 14
    [0077] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メチルチアゾール -5- カルボン酸 10.0g (0.07モル） をキシレン 100m に懸濁 させ、 卜 リエチレンジァ ミ ン 0.03g を加え、 加熱還流 下、 ホスゲンを 930m£ Z時間の流量で 6時間吹き込ん だ （ 0.25モル） 。 吹き込み終了後、 さ らに 2時間攪拌 した。 反応終了後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 2- メ チルチアゾ一ル- 5- カルボン酸クロライ ド 10.5g を 得た。 純度 96.0%、 収率 92.8%であった。
    [0078] 実施例 15
    [0079] 実施例 1 と同様の装置に、 4-メチルチアゾ一ル- 5 - カルボン酸 7.2g (0.05 モル） を トルエン lOOmjg に懸濁 させ、 へキサメチルホスホルアミ ド 0.02g を加え、 加 熱還流下、 ホスゲン 1.2 Z時間の流量で 2.5 時間吹 き込んだ （ 0.13モル） 。 吹き込み終了後、 さ らに 2時 間攪拌した。 反応終了後、 反応液を濾過し濾液を濃縮 して 4-メ チルチアゾ一ル -5- 力ノレボン酸クロ ライ ド 8.0gを得た。 純度 99.2%、 収率 99.0%であっ た。
    [0080] NMR (δ CDCls /TMS, ppm) ： 2.88 (3H, s)
    [0081] 実施例 16
    [0082] 実施例 1 と同様の装置に、 2-メチル -4- ェチルチア ゾ一ル -5- カルボン酸 18.8g (0. IIモル） を ト ルエン 150m_G に懸濁させ、 N-ジメチルホルムアミ ド 0. lgを 加え、 加熱還流下、 ホスゲンを 1.5£Z時間の流量で 4時間吹き込んだ （ Q.27モル） 。 反応終了後、 反応液 を濾過し濾液を濃縮して 20.3g の 2-メチル -4- ェチル チアゾ一ル -5- カルボン酸ク ロ ラ イ ド を.得た。 純度 98.0%、 収率 97.5%であった。
    [0083] 実施例 17
    [0084] 実施例 1 と同様の装置に、 2-ェチル -4- メチルチア ゾ一ル -5- カ ルボン酸 15. Og (0.09モル） を ト ルエン 150m_£ に懸濁させ、 N. N-ジメチルァセ 卜ア ミ ド 0. lgを 加え、 加熱還流下、 ホスゲンを 1.5£ /時間の流量で 3.5 時間吹き込んだ （ 0.23モル） 。 反応終了後、 反応 液を濾過し濾液を濃縮して 16. lg の 2-ェチル -4- メ チ ルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロライ ドを得た。 純度 98.2% 収率 96. 9 %であっ た。
    [0085] 実施例 18
    [0086] 200m ノ三ッ口フラスコ に、 2-プロ ピル- 4- メ チル チアゾ一ル -5- 力ノレボン酸 15. 0g (0. 08モル） をキシ レン 10 Om に懸濁させ、 N, N-ジメ チルホルムア ミ ド 0. 05g を加え、 加熱還流下、 ホスゲンを 1. 5 時間 の流量で 3 時間吹き込んだ （ 0. 20モル） 。 反応終了 後、 反応液を濾過し濾液を濃縮して 16. 2g の 2-プロ ピ ルー 4- メ チルチアゾ―ル _5- カルボン酸クロライ ドを 得た。 純度 97.3%、 収率 98.2%であった。
    [0087] 比較例 1
    [0088] 2, 4-ジメチルチアゾール -5- カルボン酸 15. 7g (0. 1 モル） を 300m £ のェチルエーテルと 8gのピ リ ジン （0. 1 モル） に懸濁し、 -3°Cでチォニルクロライ. ド 12g (0. 1 モル） を 45分間で滴下した。 反応終了後、 濾過、 濃縮 し 7.2gの 2, 4-ジメチルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロ ライ ドを得た。 純度 85%、 収率 35%であつ た。
    [0089] 比較例 2
    [0090] 実施例 1 と 同様の装置に、 2， 4-ジメ チルチアゾー ル -5- カルボン酸 15. 7g (0. 1 モル） を トルエン 100m G に懸濁させ、 加熱還流下、 ホスゲンを 1. 3 £ 時間の 流量で 5時間吹き込んだ （ 0. 29モル） 。 反応終了後、 残渣を濾別し、 濾液を濃縮した結果、 7.2gの 2, 4-ジメ チルチアゾ一ル -5- カルボン酸クロライ ドを得た。 純 度 96.9%、 収率 41.0%で.あった。
    [0091] 本発明の方法によれば、 反応時間を短縮し、 反応の 制御もしゃすく、 また、 副生物の処理もなく、 目的の ものを高純度 · 高収率で得ることができる。
    [0092] 産業上の利用可能性
    [0093] 本発明の方法で得られた高純度のチアゾールカルボ ン酸クロライ ド類は、 医薬 · 農薬の中間体として、 精 製操作を加えることなく、 次工程に用いることができ るので、 工業的にきわめて有用な方法である。
    权利要求:
    Claims

    求 の 囲
    式 R！ ( I )
    I
    (式中、 は水青 素、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子も し く は 低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 R 2 は水素、 低級アルキル基またはノロゲン原子も し く は低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を 示す。 ） で表わされるチアゾ一ルカルボン酸類を触 媒の存在下または非存在下、 ホスゲンまたは 卜 リ ク ロ ロメチルクロ口ホ一メ一 卜 と反応させる こ と を特 徵とする、 一般式 （ Π ) ：
    (式中、 R i . R は一般式 （ I ) と同じ。 ） で表わさ れる チ アゾ一ルカルボン酸ク ロ ラ イ ド類の製造方 法。 .
    触媒が、 N置換ア ミ ド類、 N S換ホルム ア ミ ド 類、 有機塩基またはホスホルアミ ド類の中から選ば れたものである請求の範囲 1 記載の方法。
    新た な用紙
    3. —般式 （ I ) で表わされるチアゾールカルボン酸 類をホスゲン と反応させる請求の範囲 1 記載の方 法。
    4. —般式 （ I ) で表わされるチアゾ一ルカルボン酸 類を ト リ クロロメチルクロロホ一メー ト と反応させ る請求の範囲 1 記載の方法。
    5. 触媒が N置換アミ ド類である請求の範囲 2記載の 方法。
    6. 触媒が N置換ホルムァミ ド類である請求の範囲 2 記載の方法。
    7. 触媒が有機塩基である請求の範囲 2記載の方法。
    8. 触媒がホスホルアミ ド類である請求の範囲 2記載 の方法。
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    公开号 | 公开日
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    KR920005826B1|1992-07-20|
    US5136042A|1992-08-04|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-12-14| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1989-12-14| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1990-02-01| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989906459 Country of ref document: EP |
    1990-07-18| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989906459 Country of ref document: EP |
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP63136689A|JP2585375B2|1988-06-03|1988-06-03|チアゾールカルボン酸クロライド類の製造方法|
    JP63/136689||1988-06-03||
    JP63150183A|JP2585379B2|1988-06-20|1988-06-20|チアゾールカルボン酸クロライド類の製造方法|
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